نقش پروتئین p53

پروتئین p53 یک فاکتور رونویسی کلیدی است که وظیفه تنظیم توقف چرخه سلولی، آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) و تعمیر DNA را بر عهده دارد. همچنین در هومئوستازی (Homeostasis)، تنظیم سیستم ایمنی و حفظ ویژگی‌های سلول‌های بنیادی تومور نقش حیاتی دارد.

نقش پروتئین c-MYC

پروتئین c-MYC نیز فاکتور رونویسی قدرتمندی است که در فرآیندهای تکثیر سلولی، تمایز، بقا و آپوپتوز نقش دارد. حدود ۱۵٪ از ترنسکریپتوم  سلول‌ها را تنظیم می‌کند. افزایش فعالیت ژن MYC منجر به رشد بی‌رویه سلول‌های توموری و خاموش شدن مسیر آپوپتوز می‌شود که در اینصورت به ژن MYC ، انکوژن گفته می شود.

جهش در ژن ‌ TP53

ژن TP53 در حالت طبیعی، پروتئین p53 وحشی یا طبیعی (wild-type p53, wtp53) را کُد می‌کند که نقش آن سرکوب تومور است. از وقوع جهش در این ژن، پروتئین p53 جهش‌یافته (mutant p53, mutp53) تولید می‌شود. بیشتر انواع mutp53 دارای ویژگی کاهش عملکرد (loss-of-function) هستند ، باعث افزایش تهاجم تومور، کاهش طول عمر بیمارو مقاومت در برابر درمان‌های استاندارد می گردد. همچنین، برخی از اشکال جهش‌یافته‌ی پروتئین p53 می‌توانند عملکرد طبیعی wtp53 را نیز مهار یا مختل کنند.

جهش‌ در ژن MYC

ژن MYC در حالت طبیعی در بدن فعال است ولی عملکرد محدودی دارد. در حالت جهش‌یافته، عملکرد آن بیش‌فعال می‌شود(gain- of- function) و به عنوان یک عامل تخریب ژنوم عمل می‌کند. MYC  جهش‌یافته با افزایش بیان ژن‌های هدف و غیرهدف، موجب تومورزایی می‌شود.

چالش‌های طراحی دارو بر اساس پروتئین p53 و MYC در سرطان

پروتئین p53 جهش‌یافته سطح صافی دارند و حفره مناسبی برای اتصال دارو ندارند؛ بنابراین طراحی دارو برای آن‌ها دشوار است و بازگرداندن عملکرد سرکوب‌گر تومور چالشی بزرگ محسوب می‌شود. MYCدر هر دو نوع سلول طبیعی و سرطانی فعال است.ساختار پروتئین c-MYC فاقد جایگاه اتصال مناسب برای داروهای کوچک است و محل قرارگیری آن در هسته، دسترسی آنتی‌بادی‌ها را دشوار می‌سازد. چشم‌اندازی تازه برای درمان‌های نوین مبتنی بر ژن‌های مرتبط با سرطان

سه رویکرد نوین برای پروتئین p53

۱.     غربالگری یا طراحی مولکول‌ها برای فعال‌سازی مجدد mutp53 و بازگرداندن عملکرد سرکوبگر تومور

۲.     استفاده از فناوری‌های تخریب پروتئین مانند PROTAC برای تخریب mutp53 Proteolysis Targeting Chimera(PROTAC): نوعی  داروی هوشمنده که به جای مسدود کردن پروتئین p53 جهش‌یافته مثل( mutp53)، ان‌ها را  کامل نابود می‌کند. این رویکرد می‌تواند در درمان سرطان‌هایی که به خاطر mutp53 مقاوم شدن، خیلی مفید باشد.

۳.     بهره‌گیری از فناوری  نانو برای تحویل هدفمند دارو.

درمان‌های نوین برای سرطان‌های وابسته به پروتئین c-MYC در سه دسته کلی قرار می‌گیرند:

۱.     کاهش سطح پروتئین c-MYC در مراحل رونویسی یا پسارونویسی

۲.     مهار فعالیت آنکوژنیک Myc با تفکیک کردن کمپلکس Myc–Max ) در اغلب موارد، پروتئین c-MYC برای انجام عملکردش باید با پروتئین MAX دایمر (dimer) تشکیل دهد.) یا مسدود کردن دسترسی  Myc به ژن‌های پایین‌دستی

۳.     هدف‌گیری آسیب‌پذیری سلول‌های توموری وابسته به Myc از طریق ترکیب‌های مرگ مصنوعی (synthetic lethal)

تفاوت عملکرد جهش‌ها در انکوژن MYC و ژن سرکوبگر تومور TP53

در انکوژن‌ها یی مانند MYC ، جهش در یک آلل برای تومور زایی وافزایش عملکرد(Gain of Function) کافی است . اما در ژن‌های سرکوب‌گر تومور مانند TP53، هر دو آلل باید دچار جهش شوند تا عملکرد سرکوب‌گری این ژن ها  از بین برود (Loss of Function).

جمع‌بندی

درک عمیق از ژن‌های کلیدی سرطان مانند TP53 و MYC، مسیر توسعه‌ی درمان‌های هدفمند را متحول کرده است. در حالی که جهش در TP53 منجر به از بین رفتن عملکرد سرکوب‌گر تومور و مقاومت دارویی می‌شود، بیش‌فعالی MYC مسیرهای رشد سلولی را بیش از حد فعال کرده و تومورزایی راسرعت می بخشد.رویکردهای نوین درمانی مانند PROTAC برای تخریب پروتئین p53 جهش‌یافته،و فناوری نانو دارو های هدفمند به همراه راهکارهایی برای مهار کمپلکس Myc–Max،افق‌های تازه‌ای در درمان سرطان گشوده‌اند.امروزه بررسی دقیق ژن های مرتبط با سرطان کمک بزرگی در توسعه‌ی داروهای هوشمند و پزشکی فرد محور و دقیق (Precision Medicine) میکند.