درمانهای مبتنی بر سلولهای بنیادی پرتوان در کارآزماییهای بالینی
سلول های بنیادی پرتوان (خلاصه مطلب)
از اولین استخراج سلولهای بنیادی پرتوان انسانی (hPSCs) در ۲۷ سال پیش، فناوریهای مرتبط با کنترل تمایز و تولید آنها بهطور چشمگیری پیشرفت کرده است. این پیشرفتها منجر به افزایش تعداد کارآزماییهای بالینی با استفاده از محصولات مشتقشده از این سلولها شدهاند. در این پژوهش ، چشمانداز جهانی کارآزماییهای بالینی hPSC بررسی شده و دادههای موجود در مورد ایمنی و اثربخشی بالینی آنها تحلیل میشود. تا دسامبر ۲۰۲۴، تعداد ۱۱۵ کارآزمایی بالینی با ۸۳ محصول hPSC تأییدیه قانونی دریافت کردهاند. بیشتر این آزمایشها بر درمان بیماریهای مرتبط با چشم، سیستم عصبی مرکزی و سرطان متمرکز هستند. تاکنون بیش از ۱۲۰۰ بیمار با محصولات hPSC درمان شدهاند و بیش از 10¹¹سلول در این فرایندها استفاده شده است، بدون آنکه نگرانیهای کلی در مورد ایمنی آنها مشاهده شود.
مقدمه
استخراج سلولهای بنیادی جنینی انسانی (hESCs) در سال ۱۹۹۸ امکان تولید سلولهای انسانی غیرسرطانی را در مقادیر نامحدود فراهم کرد و دسترسی به انواع سلولهای مهم درمانی مانند سلولهای بتای تولیدکننده انسولین، سلولهای اپیتلیال رنگدانهای شبکیه، کاردیومیوسیتها و نورونها را ممکن ساخت. این کشف، پایهگذار توسعه درمانهای بازسازی سلولی شد که به طور کامل در آزمایشگاه مهندسی میشوند و پیشبینی میشد که hESCها درمان بیماریهای مزمن را متحول کنند.
در سال ۲۰۰۷، تولید سلولهای بنیادی پرتوان القایی انسانی (hiPSCs) این امید را تقویت کرد و امکان بازبرنامهریزی سلولهای سوماتیک را فراهم آورد. این دستاورد امکان ایجاد سل لاین(رده سلولی) اتولوگ (منحصربهفرد برای هر فرد) و سل لاین از اهداکنندگان هموزیگوت آنتیژن لکوسیت انسانی (HLA) را ایجاد کرد که هر دو به کاهش یا حذف نیاز به سرکوب ایمنی در بیماران پیوندی کمک میکردند. روشهایی مانند پارتنوژنز و انتقال هسته سلول سوماتیک نیز رویکردهای جایگزین برای تولید hPSCها بودند. با این حال، پیچیدگی روشهای فنی و نگرانیها در مورد عدم وجود اثرات ژنتیکی مانع استفاده بالینی گسترده از این روشها شد.
چالشهای انتقال سلول های بنیادی پرتوان در بالین:
- پیچیدگی فنی: دههها تحقیق برای درک مشخصسازی بافتهای انسانی و تمایز سلولی با خلوص بالا و جلوگیری از سلولهای ناخواسته خطرناک مورد نیاز بود.
- مدلهای حیوانی: مطالعات ایمنی و کارایی در محیط زنده نیازمند توسعه مدلهای حیوانی با فنوتیپهای خاص بیماری و پیشزمینههای ایمنی ضعیف برای بررسی بلندمدت پیوندهای انسانی بودند.
- فرایند تولید پیچیده: سازگاری با فرایندهای تولید پیچیده که شامل اجزای بیولوژیکی متعدد و رعایت شیوه تولید خوب (GMP) بود، به دلیل کمبود مواد اولیه تجاری درجه GMP و محیطهای کشت عاری از مواد حیوانی، چالشبرانگیز شد.
- آزمایشهای سمشناسی: نیاز به آزمایشهای طولانیمدت برای بررسی سمیت، توزیع زیستی و تومورزایی تحت شرایط خوب آزمایشگاهی (GLP) باعث افزایش نیاز به آموزشهای گسترده شد.
- راهنماهای قانونی: نبود دستورالعملهای جامع و منسجم برای توسعه محصولات hPSC در سراسر مناطق مختلف جهان، پیشرفت این حوزه را محدود کرد.
A) نمای کلی تعداد آزمایشهای بالینی hPSC در هر کشور. اعداد نشاندهنده مشارکت کشورهای مختلف در یک آزمایش به عنوان محل آزمایش هستند، بنابراین یک آزمایش با چندین سایت در کشورهای مختلف چندین بار در نقشه شمارش خواهد شد. یک آزمایش با چندین سایت در داخل همان کشور فقط به عنوان یک آزمایش شمارش میشود. نمودار با استفاده از Excel و نقشههای Bing ساخته شده است.
B) نمودار دایرهای که سهم سایتهای آزمایش بالینی hPSC را بر حسب کشور نشان میدهد.
نوآوریها و آزمایش در تولید سلول های بنیادی :
روشهای کشت بدون تغذیهکننده و محیطهای کشت کاملاً تعریفشده و عاری از مواد حیوانی برای تولید و تکثیر hPSCها معرفی شدند.
بانکهای سلولی با استاندارد GMP در اسرائیل، سنگاپور و بریتانیا بین سالهای ۲۰۰۷ تا ۲۰۱۲ ایجاد شدند.
نخستین آزمایشهای بالینی با استفاده از خطوط سلولی hESC تحقیقاتی مانند H1/WA01 و H9/WA09 از WiCell انجام شد.
اولین کارآزمایی بالینی تأییدشده توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) توسط شرکت Geron انجام شد که محصولی مشتقشده از hESC (GRN-OPC1) را برای درمان آسیب نخاعی قفسه سینه معرفی کرد.
شرکت Geron با موانع زیادی در زمان ارائه درخواست ۲۲ هزار صفحهای داروی تحقیقاتی جدید (IND) در سال ۲۰۰۸مواجه شد، زیرا راهنماها و استانداردهای نظارتی برای تولید، آزمایش و تحویل این نوع درمانها هنوز ایجاد نشده بودند.
آزمایش ایمنی پیش بالینی برای آزمایش Geron شامل ارزیابی ۱۲ ماهه موشهای دارای نقص ایمنی بود که با محصولGRN-OPC1 همراه با ۱٪، ۵٪، ۱۰٪ یا ۵۰٪ سلولهای بنیادی جنینی انسانی تفکیکنشده کاشته شده بودند، تا حساسیت مدل حیوانی برای تشکیل تومور ارزیابی شود. پس از حدود دو سال توقف، Geron توانست اولین بیمار خود را در سال ۲۰۱۰تحت درمان قرار دهد. با این حال، یک سال بعد، پس از کاشت محصول در ۵ بیمار از ۱۰ بیمار برنامهریزیشده، Geron اعلام کرد که به دلایل مالی آزمایش SCI را متوقف میکند، که موجب نگرانی قابلتوجهی در جامعه سلولهای بنیادی شد. در سال ۲۰۱۳، داراییهای سلولهای بنیادی Geron توسط شرکت BioTime خریداری شد و به شرکتی جدید به نام Asterias Biotherapeutics تبدیل شد، که آزمایشهای بالینی با محصول OPC1 را در سال ۲۰۱۵ از نو آغاز کرد. تنها در سال ۲۰۲۲ بود که نتایج مربوط به این بیماران اولیه که با محصول GRN-OPC1 تحت درمان قرار گرفته بودند، در دسترس عموم قرار گرفت.
محصولات hPSC بعدی که وارد آزمایشهای بالینی شدند، هر دو بر اساس اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) برای درمان بیماریهای چشمی بودند. محصول MA09-hRPE از شرکت Advanced Cell Technology بین سالهای ۲۰۱۱ تا ۲۰۱۵وارد ۵ آزمایش بالینی شد. به طور همزمان، ماسایو تاکاهاشی و تیمش در مؤسسه RIKEN ژاپن اولین محصول hiPSC اتولوگ را توسعه دادند، که در سال ۲۰۱۳ در یک آزمایش بالینی به رهبری محققان ژاپنی برای درمان دژنراسیون ماکولای وابسته به سن ، آزمایش شد. در حالی که آزمایشهای بالینی ژاپنی به رهبری محققان ممکن است نیازهای نظارتی متفاوتی نسبت به آزمایشهای فاز ۱ تأیید شده توسط FDA داشته باشند، آزمایشهای ایمنی و اثربخشی مورد نیاز برای این اولین آزمایش ژاپنی بسیار گسترده بود و مشابه دیگر آزمایشها با محصولات hPSC بود. در این مطالعه اولیه hiPSC، تنها یک بیمار تحت درمان قرار گرفت، زیرا پیچیدگیها و هزینههای قابلتوجه تولید این محصول اتولوگ مانع از ادامه آزمایش شد.این آزمایشهای اولیه راه را برای بسیاری از آزمایشهای بعدی هموار کردند و در پنج سال گذشته پیشرفتهای چشمگیری مشاهده شده است.
تا دسامبر ۲۰۲۴، مجموعاً ۱۱۵ آزمایش بالینی در ۱۹ کشور را که محصولات مشتقشده از hPSC را برای ۳۴ نشانه مختلف آزمایش میکنند، شمارش شد. بیشتر این آزمایشها در مراحل فاز I/IIa هستند و برای آزمایش ایمنی و امکانپذیری طراحی شدهاند، و تعداد کمی از آزمایشها برای بررسی اثربخشی طراحی شدهاند. در ادامه، محصولات توسعهیافته برای هر نشانه بیماری به صورت خلاصه ارائه داده می شود.
دژنراسیون ماکولا و سایر بیماریهای چشمی
چندین بیماری دژنراتیو ماکولا ناشی از نقص عملکرد و از دست رفتن اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) است، که یک لایه تکسلولی بوده و از سلولهای گیرنده نوری بالای خود پشتیبانی میکند. از دست رفتن RPE منجر به تخریب سلولهای گیرنده نوری و کاهش یا از دست رفتن بینایی میشود. مطالعات بالینی اکتشافی که جایگزینی RPE آسیبدیده با پیوند اتولوگ RPE سالم از شبکیه محیطی همان چشم را بررسی کردند، نشاندهنده اثرات بالقوه مفید بودند. برای دسترسی بیشتر بیماران به چنین درمانهایی، چندین گروه در حال کار برای توسعه محصولات RPE مشتقشده از hPSC برای درمانAMD، دیستروفی ماکولای استارگاردت (SMD) و سایر بیماریهای دژنراتیو بودهاند. متعاقباً، محصولات جدیدتر برای بیماریهای چشمی همچنین شامل سلولهای گیرنده نوری و سلولهای اپیتلیال و اندوتلیال قرنیه میشوند. تا به امروز، حداقل ۲۱ محصول هدفگذاری شده برای بیماریهای چشمی وارد آزمایشهای بالینی برای نشانههای مختلف شدهاند.
AMD خشک و SMD
اولین مطالعات استفاده از سلولهای مشتقشده از hESC برای درمان بیماریهای چشمی در سال ۲۰۱۱ توسط شرکتAdvanced Cell Technology که بعداً توسط Ocata Therapeutics و سپس توسط مؤسسه Astellas برای پزشکی بازساختی خریداری شد آغاز شد. در این مطالعات، یک سوسپانسیون سلول RPE مشتقشده از hESC و کرایوپریزرو شده با استفاده از جراحی ویترهورتینال به فضای زیرشبکیه در بیماران مبتلا به SMD یا AMD خشک تزریق شد. اگرچه بهبودهای جزئی در بینایی بیماران مشاهده شد، نویسندگان هشدار دادند که اندازهگیریهای حدت بینایی در این بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته میتواند غیرقابلاعتماد باشد.
در سال ۲۰۱۱، یک آزمایش اضافی برای MA09-hRPE در درمان SMD در بریتانیا (کد NCT01469832) آغاز شد.تحلیل دقیقتری از همبستگی فضایی ساختار و عملکرد شبکیه انجام شد، اما هیچ فایده قابلتوجهی در هیچیک از بیماران درمانشده طی ۱۲ ماه مشاهده نشد، که احتمالاً به دلیل مرحله پیشرفته بیماری در بیماران شرکتکننده در مطالعه بود. در سال ۲۰۱۸، یک آزمایش فاز I جدید برای AMD خشک توسط Astellas با استفاده از یک خط سلولی متفاوت و فرمولبندی محصول جدید، آغاز شد، اما نتایج هنوز منتشر نشده است. CHABiotech در کره نیز آزمایشهایی با MA09-hRPE انجام داد و بهبودهای بالقوه بینایی را با افزایش ۱۲ و ۱۹ حرف در بیماران SMD طی یک سال و ۱ تا ۹ حرف در بیمارانAMD خشک مشاهده کرد. با این حال، اگرچه چشم درماننشده AMD کاهش ۶ و ۲۰ حرفی داشت، چشم درماننشدهSMD بهبود ۹ حرفی نشان داد، که نشان میدهد باید در تفسیر بهبودهای بالینی احتیاط کرد.
محصول بعدی که در سال ۲۰۱۵ وارد آزمایش بالینی شد، محصول OpRegen بود که توسط شرکت Cell Cure Neurosciences، یکی از زیرمجموعههای LineageCell Therapeutics،توسعه داده شده بود.
OpRegen، یک سوسپانسیون کرایوپریزرو شده از سلولهای RPE مشتقشده از hESC، با استفاده از ویترکتومی پلانای پارس و رتینوتومی یا از طریق مسیر سوپراکوروئیدی به زیرشبکیه منتقل شد. نتایج نشان داد که بیماران با بینایی ضعیف پیشرفت طبیعی بیماری را نشان دادند؛ اما بیمارانی که نقص بینایی کمتری داشتند، بهبود یا پایداری در حدت بینایی (۲- تا ۲۴+ حرف) را تجربه کردند. این موضوع از این استدلال حمایت میکند که دستیابی به بهبود بینایی در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته ممکن است چالشبرانگیز باشد. یک آزمایش فاز II در سال ۲۰۲۳ با استفاده از همان محصول آغاز شد.
(A) تعداد آزمایشهای بالینی آغازشده در هر سال از سال ۲۰۱۰، کدگذاریشده بر اساس نوع محصول. اعداد مربوط به سال ۲۰۲۵ تخمینهای ناقصی هستند که بر اساس آزمایشهای تأییدشده فعلی محاسبه شدهاند.
(B) تعداد تجمعی آزمایشهای hPSC آغازشده از سال ۲۰۱۰ تا ۲۰۲۵، کدگذاریشده بر اساس نوع محصول.
(C) تعداد آزمایشهای بالینی آغازشده در هر سال، کدگذاریشده بر اساس منبع سلولی مورد استفاده. توجه داشته باشید که محصولات مشتقشده از سلولهای بنیادی پرتوان القایی با هاپلوتایپ HLA (hiPSC-HLA) همیشه با بیماران حاضر در آزمایش مطابقت ندارند.
(D) نمودار دایرهای که سهم آزمایشهای بالینی با منابع سلولی مختلف را نشان میدهد.
(E) نمودار دایرهای که سهم آزمایشهای بالینی در فازهای مختلف بالینی را نشان میدهد.
(F) نمودار دایرهای که تعداد انواع مختلف محصولات تأییدشده برای آزمایشهای بالینی را نشان میدهد.
(G) نمودار دایرهای که تعداد کل بیمارانی که با هر نوع محصول تحت درمان قرار گرفتهاند را نشان میدهد.
(H) نمودارهای دایرهای که انواع سلولهای محصول (دایره داخلی) را که برای هر بیماری خاص (دایره بیرونی) در آزمایشهای چشمی، سیستم عصبی مرکزی (CNS) و محصولات ایمنی به کار گرفته شدهاند، نشان میدهد.
(I) میانگین دوز سلولهایی که برای هر بیمار در انواع مختلف محصولات تجویز شده است.
نتیجهگیری
بیماران از سال ۲۰۱۰ محصولات مشتقشده از سلولهای بنیادی پرتوان انسانی(hPSC) را دریافت کردهاند. تا دسامبر ۲۰۲۴، ما مجموعاً ۸۳ محصول مشتقشده از hPSC را شناسایی کردهایم که در ۱۱۵ آزمایش بالینی در سراسر جهان تحت بررسی هستند.
دادههای جمعآوریشده از پایگاههای ملی و حامیان مالی نشان میدهند که حداقل ۱۲۰۰ بیمار با ۳۴ نوع بیماری مختلف تحت درمان قرار گرفتهاند و در مجموع دوز تجمعی حداقل ۱۹۰ میلیارد سلول و ۲۰۰ میلیارد پلاکت به آنها پیوند شده است.
نکته مهم این است که این دادهها نشان میدهند که تا به امروز، محصولات مشتقشده از PSC که تحت کنترل نظارتی قرار دارند، ایمن بوده و به خوبی تحمل شدهاند، حتی در پیگیریهای ۱۰ سال پس از پیوند، مانند محصول GRN-OPC1 .
با این حال، یک مورد از بیماری مبتلا به دیابت نوع ۲ در چین گزارش شده است که سلولهای جزایر بتای مشتقشده ازhiPSC اتولوگ را دریافت کرده و پس از دو ماه، یک تراتومای نابالغ و متاستاز به غدد لنفاوی در او مشاهده شد. اطلاعاتی درباره فرآیند تولید یا مشخصات سلولهای پیوندشده بهصورت عمومی در دسترس نیست، و تا جایی که ما اطلاع داریم، درمان این بیمار بخشی از یک آزمایش بالینی تأییدشده توسط نهادهای نظارتی نبوده است.
نکته بسیار مهم این است که تولید، مشخصهیابی، و عرضه صحیح محصولات PSC تحت نظارت نظارتی برای جلوگیری از چنین پیامدهایی ضروری است.
در حالی که محصولات مرتبط با سیستم عصبی مرکزی (CNS) و چشم در سالهای اولیه بر آزمایشهای بالینی hPSC تسلط داشتند، اکنون تعداد بیشتری از آزمایشها روی محصولات ایمنی، قلبی و غدد درونریز در حال انجام است. در حال حاضر، دسته محصولات مرتبط با سلولهای ایمنی و خونی ۳۱٪ از کل بیماران تحت درمان را شامل میشود.
نکته هیجانانگیز این است که اکنون شاهد دادههای اثربخشی قوی از چندین آزمایش هستیم، بهویژه در زمینه دیابت، صرع، بیماری پارکینسون (PD) و دژنراسیون ماکولای مرتبط با سن (AMD).
با توجه به این دادههای بالینی بسیار امیدوارکننده، چالش بعدی طراحی راهکارهای مناسب برای آزمایشهای کلیدی فازII/III خواهد بود تا شواهدی برای اثربخشی محصولات ارائه شود، در حالی که نگرانیهای بیماران و انتظارات نظارتی برای مطالعات کنترلشده با دارونما متعادل شوند.
برای روشهای تهاجمی مانند پیوندهای داخل چشمی و داخل مغزی، مهم است که طراحیهای جایگزین برای آزمایشهای فاز III در نظر گرفته شوند تا از قرار دادن گروههای کنترل بیمار در معرض جراحیهای نمایشی غیرضروری و سرکوب ایمنی طولانیمدت جلوگیری شود.
علاوه بر این، شرکتها با چالشهایی در مقیاسبندی تولید برای ورود به بازار و همچنین شناسایی مؤثرترین راهکارهای فرار از سیستم ایمنی برای محصولات آماده مصرف (off-the-shelf) روبهرو خواهند شد.
در نهایت، محصولات hPSC که موفق به گذراندن همه معیارهای لازم برای ورود به بازار شوند، باید مدلهای قیمتگذاری پایداری را پیدا کنند تا از وقوع «دومین دره مرگ» جلوگیری شود، همان پدیدهای که برای سایر درمانهای سلولی و ژنی در مرحله پس از بازاریابی اتفاق افتاده است.
رسیدگی به این موانع از هماکنون ضروری است تا اطمینان حاصل شود که زمینه درمانهای مبتنی بر hPSC میتواند بهطور مداوم از مطالعات امیدوارکننده در مدلهای حیوانی به درمانهای در دسترس برای بیماران پیشرفت کند.