لیگاند چیست؟

بر اساس عملکرد دارویی 

لیگاند‌ها بر اساس عملکرد دارویی به چهار دسته کلی آگونیست‌ها، آنتاگونیست‌ها، آگونیست‌های جزئی و آگونیست‌های معکوس طبقه‌بندی می‌شوند:

آگونیست‌ها (Agonists)

آگونیست‌ها به گیرنده پروتئینی متصل می‌شوند و باعث تغییر شکل فضایی (Conformational Change) می‌شوند یا به عبارت دیگر، گیرنده را فعال می‌کنند و سازوکارهایی در سلول هدف به راه می‌افتد. با افزایش غلظت این نوع لیگاند‌ها، نسبت گیرنده‌های اشغال‌شده افزایش می‌یابد و در نتیجه شاهد اثر بیولوژیک بیشتری هستیم. هنگامی که تمام گیرنده‌ها اشغال شوند، حداکثر اثر حاصل می‌شود. در بسیاری از سیستم‌های گیرنده مشاهده شده که آگونیست‌ها می‌توانند بدون اشغال تمام گیرنده‌های موجود، حداکثر اثر را ایجاد کنند. این پدیده به “گیرنده‌های ذخیره” معروف است.

آنتاگونیست‌ها (Antagonists) 

آنتاگونیست‌ها به گیرنده متصل می‌شوند، اما برخلاف آگونیست‌ها باعث تغییر شکل فضایی گیرنده نمی‌شوند و صرفاً باعث اشغال شدن گیرنده می‌شوند و مانع اتصال سایر لیگاند‌ها می‌شوند، در نتیجه پاسخ بیولوژیک مهار می‌شود.

تاموکسیفن یک آنتاگونیست برای گیرنده استروژن است و همان‌طور که بحث کردیم، در درمان سرطان پستان کاربرد دارد. این دارو با اشغال گیرنده، جلوی اتصال استروژن طبیعی و رشد سلول‌های توموری را می‌گیرد. خوب است بدانید که تاموکسیفن نقش‌های مختلفی دارد. در بافت پستان آنتاگونیست است، اما در بافت‌هایی مثل استخوان و رحم می‌تواند اثر آگونیستی یا جزئی داشته باشد؛ به همین دلیل در گروه تعدیل‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (SERMs) قرار می‌گیرد.

آگونیست‌های جزئی (Partial Agonists)

آگونیست‌های جزئی قادر به فعال‌سازی گیرنده هستند، اما حتی با اشغال کامل همه گیرنده‌های موجود، نمی‌توانند اثری معادل آگونیست‌ها ایجاد کنند. اگر همزمان با آگونیست‌ها در محل حضور داشته باشند، ممکن است مانع از فعالیت آگونیست‌ها شوند، زیرا صرفاً گیرنده را اشغال می‌کنند و مانع اتصال لیگاند‌های آگونیست می‌شوند.

بوپرنورفین (Buprenorphine) و مورفین (Morphine) هر دو به گیرنده μ اوپیوئیدی (μ-opioid receptor) متصل می‌شوند، ولی اثراتشان متفاوت است. مورفین که یک آگونیست کامل است، حداکثر اثر ضددردی و احساس سرخوشی را ایجاد می‌کند، برخلاف بوپرنورفین که آگونیست جزئی است و تأثیر کمتری دارد، در نتیجه خطر اوردوز کاهش می‌یابد. تفاوت دیگرشان این است که مورفین سقف بیولوژیک بالایی دارد و با افزایش دوز، فعال‌سازی گیرنده μ بیشتر می‌شود، اما افزایش دوز بوپرنورفین فقط مدت اثر را طولانی می‌کند و شدت اثر (مثل سرخوشی یا سرکوب تنفس) بیشتر نمی‌شود.

آگونیست‌های معکوس (Inverse Agonists)

آگونیست‌های معکوس اثر مخالف آگونیست‌های کامل دارند. برخی گیرنده‌ها در حالت طبیعی (حتی بدون اتصال لیگاند) فعالیت پایه‌ای (Constitutive Activity) دارند که با اتصال آگونیست‌های معکوس، نه‌تنها گیرنده‌ها را فعال نمی‌کنند، بلکه همان فعالیت پایه‌ای را نیز مهار می‌کنند و گیرنده به‌طور کامل خاموش می‌شود.

لوراتادین (Loratadine) یا داروهای مشابه آنتی‌هیستامین مثل ستی‌ریزین (Cetirizine) که در درمان آلرژی استفاده می‌شوند، مثال‌هایی از این دسته لیگاند هستند. این داروها به گیرنده‌های هیستامینی (H1) متصل می‌شوند. گیرنده‌های هیستامینی گاهی حتی بدون هیستامین دارای فعالیت پایه‌ای هستند که باعث تشدید علائم آلرژی مثل عطسه یا خارش می‌شود. لوراتادین به‌عنوان یک آگونیست معکوس، این فعالیت پایه‌ای را خاموش می‌کند و علائم آلرژی را به‌کل از بین می‌برد یا کاهش می‌دهد.

بر اساس ساختار شیمیایی 

آخرین نوع طبقه‌بندی لیگاند‌ها که در این مقاله به آن می‌پردازیم، طبقه‌بندی بر اساس ساختار شیمیایی است که به پنج دسته تقسیم می‌شوند:

لیگاند‌های آلی 

این لیگاند‌ها از مولکول‌های آلی مبتنی بر کربن تشکیل شده‌اند و معمولاً شامل گروه‌های عاملی مانند کربوکسیل، آمین، هیدروکسیل یا حلقه‌های آروماتیک هستند. به‌عنوان مثال می‌توان به هیستامین، دوپامین یا استیل‌کولین اشاره کرد.

لیگاند‌های معدنی (Inorganic Ligands)

این لیگاند‌ها شامل یون‌های فلزی یا مولکول‌های غیرآلی هستند و معمولاً کوچک و ساده هستند و می‌توانند به‌عنوان کوفاکتور یا پیام‌رسان در فرآیندهای بیولوژیکی نقش ایفا کنند. مثال: یون‌های کلسیم (Ca²⁺)، منیزیم (Mg²⁺) یا اکسید نیتریک (NO).

یون‌ها (Ionic Ligands)

این دسته شامل یون‌های تک‌اتمی یا چنداتمی است که معمولاً در تنظیم تعادل اسمزی، سیگنال‌دهی عصبی یا فعال‌سازی آنزیم‌ها نقش دارند. مثال: یون کلرید (Cl⁻)، یون سدیم (Na⁺) یا فسفات (PO₄³⁻).

لیگاند‌های گازی 

از این دسته می‌توان به اکسیژن (O₂)، مونوکسید کربن (CO) و غیره اشاره کرد. در ادامه مقاله به رقابت بین اکسیژن و مونوکسید کربن در اتصال به هموگلوبین می‌پردازیم.

لیگاند‌های پپتیدی یا پروتئینی

این لیگاند‌ها از زنجیره‌های آمینواسیدی تشکیل شده‌اند و معمولاً بزرگ‌تر از لیگاند‌های آلی هستند، مانند انسولین. این لیگاند‌ها معمولاً در سیگنال‌دهی هورمونی نقش دارند.

لیگاند‌ها چگونه کار می‌کنند؟ 

لیگاند‌ها در خون، بافت‌ها یا داخل خود سلول‌ها و مایعات بدن در حرکت‌اند. پروتئین‌هایی که اغلب لیگاند به آن‌ها متصل می‌شود، می‌توانند گیرنده یا کانال‌های یونی باشند. اتصال لیگاند به پروتئین باعث تغییر ساختاری پروتئین می‌شود، بدون آنکه پیوندهای شیمیایی تشکیل یا شکسته شوند (Conformational Change). این تغییر ساختاری گیرنده موجب فعال یا غیرفعال شدن گیرنده می‌شود.

میل ترکیبی (Affinity) لیگاند و پروتئین

مدت زمانی که یک لیگاند به گیرنده متصل می‌ماند، بستگی به میل ترکیبی (Affinity) لیگاند و پروتئین دارد. اگر میل ترکیبی بالا باشد، لیگاند مدت زمان بیشتری به پروتئین متصل می‌ماند و اگر پایین باشد، احتمال اتصال لیگاند به پروتئین کمتر است و سریع‌تر از گیرنده جدا می‌شود.

میل ترکیبی یک لیگاند و پروتئین کاملاً به ترکیب شیمیایی لیگاند و جایگاه اتصال پروتئین بستگی دارد. در جایگاه اتصال، آمینواسیدهایی قرار دارند که معمولاً مکمل لیگاند موردنظر هستند. این آمینواسیدها در برخی جنبه‌ها با لیگاند مطابقت دارند؛ برای مثال، هر دو آب‌دوست (هیدروفیل) یا آب‌گریز (هیدروفوب) هستند یا از نظر فعالیت الکتریکی مخالف هم هستند. اگر لیگاند دارای بار مثبت باشد، جایگاه اتصال باید بار منفی داشته باشد تا یک اتصال قوی و قدرتمند شکل بگیرد.

رقابت بین لیگاند‌ها 

بسیاری از سموم و مواد سمی به دلیل میل ترکیبی بیشترشان نسبت به لیگاند مربوطه، سریع‌تر به پروتئین هدف متصل شده و جدا شدن آن‌ها دشوار است.

به‌عنوان مثال، کربن مونوکسید (CO) و اکسیژن (O₂) هر دو لیگاند‌هایی هستند برای پروتئین هموگلوبین. کربن مونوکسید سریع‌تر به هموگلوبین متصل می‌شود و گیرنده‌ها را اشغال می‌کند، در نتیجه سطح اکسیژن به‌شدت کاهش پیدا می‌کند و می‌تواند موجب مرگ جاندار شود. این همان چیزی است که در گازگرفتگی اتفاق می‌افتد.

درباره رقابت بین لیگاند‌ها در بالا نیز اشاره کردیم (ارجاع به مورفین و بوپرنورفین).

چرا اتصال لیگاند و پروتئین باید برگشت‌پذیر باشد؟

اتصال برگشت‌پذیر بین لیگاند و پروتئین برای عملکرد صحیح فرآیندهای بیولوژیکی بسیار ضروری است. وقتی لیگاند به پروتئین متصل می‌شود، باعث تغییر شکل پروتئین می‌شود که می‌تواند سازوکارهایی را فعال یا غیرفعال کند. این اتصال باید برگشت‌پذیر باشد تا لیگاند بتواند پس از انجام وظیفه‌اش (مانند انتقال پیام) از پروتئین جدا شود و پروتئین به حالت اولیه خود برگردد. این ویژگی اجازه می‌دهد که پیام‌رسانی به‌صورت پویا انجام شود، ولی اگر اتصال غیرقابل‌برگشت باشد، لیگاند به‌طور دائم به پروتئین متصل می‌ماند و نمی‌تواند پیام را به گیرنده‌های دیگر منتقل کند یا بازیافت شود. در اتصال برگشت‌پذیر، لیگاند بدون تغییر شیمیایی از پروتئین جدا می‌شود و می‌تواند دوباره استفاده شود. در مقابل، در واکنش‌های آنزیمی، سوبسترا یا پیش‌ماده تغییر دائمی می‌کند و نمی‌تواند نقش پیام‌رسان را ادامه دهد.

لیگاند‌ هایی با اتصال برگشت‌ناپذیر 

پنی سیلین (Penicillin)

پنی‌سیلین (Penicillin) یک لیگاند برگشت‌ناپذیر است. این آنتی‌بیوتیک به‌صورت برگشت‌ناپذیر به آنزیم‌های ترانس‌پپتیداز در باکتری‌ها متصل می‌شود و با تشکیل پیوند کووالانسی، باعث مختل شدن دیواره سلولی باکتری می‌شود.

آسپرین (Aspirin)

آسپرین (Acetylsalicylic Acid) یک مثال دیگر از یک لیگاند با اتصال برگشت‌ناپذیر است. آسپرین به‌طور خاص به آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) متصل می‌شود و با استیلاسیون (اضافه کردن گروه استیل) به باقی‌مانده سریین در جایگاه فعال آنزیم، باعث تشکیل پیوند کووالانسی می‌شود. این پیوند باعث غیرفعال شدن دائمی آنزیم COX در پلاکت‌ها می‌شود، که در نتیجه تولید پروستاگلاندین‌ها و ترومبوکسان‌ها (مواد دخیل در التهاب و لخته شدن خون) متوقف می‌شود. به همین دلیل، اثر آسپرین روی پلاکت‌ها تا پایان عمر پلاکت (حدود ۷-۱۰ روز) ادامه دارد، چرا که پلاکت‌ها نمی‌توانند آنزیم جدید بسازند.

جمع‌بندی 

هرچند قبلاً گفته بودیم که لیگاند به مولکول یا اتمی گفته می‌شود که به‌صورت برگشت‌پذیر به پروتئین متصل می‌شود، این یک تعریف کلی از لیگاند بود که در منابع بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی ذکر شده است، اما با توجه به استثناهایی که در این مقاله بحث شد، می‌توان به‌طور کامل‌تر لیگاند را تعریف کرد: لیگاند به مولکول یا اتمی گفته می‌شود که غالباً به‌صورت برگشت‌پذیر و به‌ندرت برگشت‌ناپذیر به پروتئین متصل می‌شود.

در این مقاله به بررسی انواع لیگاند‌ها و دسته‌بندی آن‌ها، نحوه عملکرد، میل ترکیبی و رقابت بین لیگاند‌ها پرداختیم. در قسمت بعد، به‌طور تخصصی درباره گیرنده‌ها و انواعشان بحث خواهیم کرد.